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Antwort auf die Stellungnahme der Arbeitsgruppe „Biologische Psychiatrie“ der Bundesdirektorenkonferenz (BDK) von Volkmar Aderhold [1]


Ich danke der Arbeitsgruppe der Bundesdirektorenkonferenz ausdrücklich für ihre Stellungnahme. Die Thematik ist komplex, und es fehlen bisher sichere Einschätzungen und wirkungsvolle Lösungen sowohl für Versorgungsstrukturen wie individuelle Behandlungen. Deshalb ist ein vielseitiger Diskurs besonders  bedeutsam. In diesem Sinne möchte ich nun auf die Einwände im Einzelnen eingehen.

Betrifft: Wissenschaftliche Rezeption der Problematik und Drug-Surveillance

Seit wann werden Übergewicht, metabolisches Syndrom und Diabetes ernsthaft in Bezug auf Frühsterblichkeit diskutiert? Publikationen mehren sich erst deutlich seit 2005. Im freiwilligen Meldesystem der FDA [2] stehen auf der Liste aller Medikamente, die im Zusammenhang mit tödlichen Ereignissen erfasst wurden, Clozapin auf Platz 3, Risperdal auf Platz 9, Olanzapin auf Platz 13 und Paroxetin auf Platz 15 (Moore et al. 2007). Kommt das deutsche Meldesystem zu analogen Ergebnissen? Welche praktischen Konsequenzen haben diese Ergebnisse?

Betrifft: Exzess-Mortalität im historischen Vergleich

Einen Beleg für die behauptete „Verminderung der erhöhten Mortalität der Schizophrenie gegenüber der Normalbevölkerung in der Zeit nach 1957 mit Einführung der Neuroleptikatherapie“ kann ich der Stellungnahme nicht entnehmen.
Die 5-fach erhöhte Mortalität hospitalisierter schizophrener Patienten von 1925 bis 1929 reicht als Vergleich sicher nicht aus. Mortalitätsraten hospitalisierter Patienten lassen sich nicht mit denen von epidemiologischen Studien über möglichst alle Erkrankten einer Region/Nation in einem Zeitraum vergleichen. Die Bedingungen stationär psychiatrischer Versorgung von 1925 bis 1929 sind mit denen um 1950 vor Einführung der Neuroleptika (hoffentlich) nicht vergleichbar. Allenfalls eine epidemiologische Studie aus dem Zeitraum 1950–1957 wäre dafür geeignet. Auch dann wäre die Überlagerung durch zunehmende Verbesserungen der psychiatrischen Versorgung in der Nachkriegszeit gerade in diesem Zeitraum noch zu berücksichtigen.
Dies tut die bereits erwähnte norwegische Studie (Saugstad/Ødegård 1979) [3], die zwar ein Absinken der Gesamtmortalität zwischen den 1950er- und 1960er-Jahren feststellt, jedoch eine Zunahme der kardiovaskulären Erkrankungen in diesem Zeitraum. Die Autoren selbst formulieren einen möglichen Zusammenhang mit den Neuroleptika. Interessanterweise vermuten die Autoren - sicher noch in Kenntnis der vorneuroleptischen Ära – einen wesentlichen negativen Einfluss der Neuroleptika auf die physische Aktivität der Patienten und nicht direkt kardiovaskuläre Effekte der Medikamente, die meines Wissens damals noch unbekannt waren.
Auch in der international vergleichenden Verlaufsstudie der WHO (ISoS) (Harrison et al. 2001) finden sich die höchsten Werte der standardisierten Mortalitätsrate (SMR > 4.0) in den 5 am meisten entwickelten Ländern in der Studie (Dublin, Mannheim, Nagasaki, Hongkong, Groningen).
Aktuell geht man insgesamt von einer 2,5-fach erhöhten standardisierten Mortalitätsrate schizophren diagnostizierter Menschen im Vergleich mit der Normalbevölkerung aus (Saha et al. 2007). Ihre SMR hat in den letzten drei Jahrzehnten linear zugenommen, indem die Kluft zur Allgemeinbevölkerung relativ größer geworden ist. Ihnen sind gemäß Saha et al. die verbesserten Gesundheitseffekte nicht in gleichem Maße zugutegekommen. Saha et al. sehen eine Mitverursachung durch Atypika durch Erhöhung der kardiovaskulären Mortalität und erwarten einen „alarmierenden“ weiteren Anstieg der SMR in den nächsten Jahrzehnten, weil gesundheitliche Schäden durch Übergewicht und metabolisches Syndrom oft diesen Zeitraum benötigen, um sich voll zu entwickeln.
2005 berechnet ein amerikanischer Review eine verkürzte Lebenserwartung schizophren diagnostizierter Menschen um 20%, d.h. um durchschnittlich 15 Jahre (Hennekens et al. 2005). Ein Jahr später ermittelt jedoch eine US-amerikanische Erhebung in 6 von 7 ausgewerteten Bundesstaaten eine Lebensverkürzung für Menschen mit schweren psychischen Störungen um 25-30 Jahre (Colton et al. 2006; NASMHPD 2006). Analoge epidemiologische Studien liegen für Deutschland nicht vor.
Insbesondere in den mittleren Altersgruppen ist demnach das altersspezifische Risiko erhöht. Es ist zu vermuten, dass die besonders frühe Entstehung von kardiovaskulären Risikofaktoren und Diabeteserkrankungen unter Neuroleptika daran beteiligt ist. 

Betrifft: Ursachen der Exzess-Mortalität

Die Stellungnahme von Johann Kebbel (VPP 2/2008, .S.349ff.) hatte diesen Aspekt bereits differenziert.
Ja, ich sehe die „erhöhte Mortalität der Schizophrenen kausal als Folge der Neuroleptikatherapie“, jedoch nicht vollständig, sondern anteilig. 
Als wesentlichste Ursache für die Übersterblichkeit gelten kardiovaskuläre Erkrankungen (Hennekens et al. 2005). Der Hauptrisikofaktor dafür ist das metabolische Syndrom einschließlich Diabetes. Neben den Neuroleptika sind falsche Ernährung und Bewegungsmangel hauptsächlich dafür verantwortlich. Beide hatte ich in meinem Artikel erwähnt. Der Bewegungsmangel ist jedoch mit hoher Wahrscheinlichkeit auch anteilig auf das neuroleptikabedingte Defizit-Syndrom (Schooler 1994) und extrapyramidal-motorische Störungen zurückzuführen.
Rauchen ist eine nachrangige, ebenfalls wesentliche Ursache. Sie hatte ich nicht erwähnt.
Jedoch korreliert die Anzahl der gerauchten Zigaretten signifikant mit der Höhe der D2-Blockade [4] durch Neuroleptika; sie scheint demnach auch dosisabhängig zu sein (De Haan et al. 2006).
Die geringere Inanspruchnahme medizinischer Leistungen und die schlechtere medizinische Versorgung psychiatrischer Patienten nach kardiovaskulären Ereignissen (Druss et al. 2000) sind anteilig auch dem Gesundheitssystem anzulasten.

Betrifft: Suizid

Einerseits wird mir zugestanden, die Problematik in vielfältige Faktoren einzubetten, andererseits wird im darauf folgenden Satz behauptet, dass ich die erhöhte Suizidalität wesentlich auf antipsychotische Medikation zurückführen würde. Zu den von mir zitierten Studien wird nicht Stellung genommen. Die in der Stellungnahme zitierte Literaturstelle Baldessarini2003 enthält zu der Thematik das Protokoll einer  „Telefonkonferenz“ mit H.Y. Meltzer, in dem er formuliert, dass sich mit traditionellen Antipsychotika die Suizidrate nicht verändert zu haben scheint. Jedoch die erste darin zitierte Publikation enthält keinerlei Informationen zu dieser Problematik (Axelsson 1992). Die weitere zitierte Veröffentlichung von M. Bleuler (1976) ist ein beeindruckendes Essay über seine Essenz einer Schizophrenietheorie und –therapie, aber enthält keinerlei Informationen über die Suizidproblematik. Weitere historische Studien werden nicht angegeben. Meltzer berichtet dann weiter über eine Studie mit geringerer Rate von Suizidversuchen in Phase-3-Studien unter Atypika im Vergleich zu Typika. Die zitierte Studie allerdings (Khan el al. 2001) berechnet nicht signifikante Unterschiede.

Betrifft: Heterogenität der Neuroleptika

Selbstverständlich bin ich mir dieser Heterogenität bewusst.Ich habe in meinem Artikel bewusst nicht einzelne Substanzen herausgehoben, sondern die regelmäßige Kontrolle der Nebenwirkungen hervorgehoben bzw. gefordert. Dadurch wollte ich möglichst wenige unbedachte Reaktionen von Patienten verursachen und den unterschiedlichen Effekten gleicher Substanzen bei individuellen Patienten gerecht werden. Zu leicht wäre auch die Gefahr der Promotion/Werbung für die harmloseren Substanzen entstanden. Dass Aripiprazol momentan so gut bewertet wird, kann auch an dem erst kurzen Anwendungszeitraum liegen.

 

 

 

Betrifft: Spezifische pharmakologische Mechanismen

Zu klinisch bedeutsamen Aussagen kommt man meines Erachtens vor allem, wenn man die mortalitätsfördernden Mechanismen der Neuroleptika betrachtet. Es sind weitgehend bekannte umschriebene Mechanismen, durch die Neuroleptika vorzeitigen Tod verursachen können. Diese Nebenwirkungen wirken kausal und sind nicht nur nicht korrelativ.
Auch in der Stellungnahme der BDK wird für den plötzlichen Herztod durchaus eine kausale Verursachung durch die Substanzgruppen Thioridazin, Phenothiazine, Thioxanthene bestätigt. Es fehlen aber bei der Aufzählung Butyrophenone (z.B. Haloperidol), Sertindol, Ziprasidon, Clozapin (Witchel et al. 2003).
Clozapin hat spezifische andere kardiale Risiken: Myokarditis und Kardiomyopathie.
Olanzapin und Clozapin werden in der Stellungnahme eine eindeutige anteilige >Assoziation< für metabolische SyndromeundDiabetes zugestanden. Es fehlen Quetiapin, Risperidon und andere Typika, vor allem Phenothiazine, die durchaus auch metabolische Syndrome und Diabetes verursachen können. Auch Amisulprid kann ein metabolisches Syndrom verursachen, Ziprasidon eventuell Diabetes (Newcomer 2005).
Diabetes:Bei aller Komplexität der Problematik ist unstrittig, dass die erwähnten Neuroleptika einen gestörten Glucosestoffwechsel, Neuerkrankung an Typ-2-Diabetes und eine Verschlechterung von vorbestehendem Typ-1- und Typ-2-Diabetes und möglicherweise tödliche Ketoacidose verursachen können (Jin et al. 2004; Newcomer et al. 2006). Auch Vergleichsstudien mit neuroleptisch unbehandelten Patienten mit Schizophrenie belegen dies (Gianfrancesco et al. 2002; Buse et al. 2003). Bereits erhöhte Glucosewerte deutlich unterhalb des diabetischen Schwellenwertes sind ein eigenständiger Risikofaktor für Herzinfarkte (Gerstein et al. 1999) und andere kardiovaskuläre Ereignisse (Coutinho 1999). Jin et al. formulieren deshalb, ob nicht der Diabetes nur die Spitze des sprichwörtlichen Eisberges darstellt. Der obere Normwert für Nüchternglucose wurde auch deshalb 2004 von 109 auf 99 mg/dl gesenkt (Expert Panel 2004).
Diabetes wird in der Mehrzahl der Fälle durch Übergewicht induziert. Daher kommen als Ursache für Diabetes alle Faktoren in Betracht, die das Übergewicht verursacht haben. Mit den meisten übergewichtigen Patienten kann man meiner Erfahrung nach gut rekonstruieren, inwieweit Neuroleptika daran beteiligt waren.
In ca. ein Viertel der Fälle entsteht der Diabetes ohne Übergewicht durch direkte Wirkung der Neuroleptika auf den Insulinstoffwechsel. Hier sind sie in der Regel die wesentliche Ursache (Scheen et al. 2007).
Zusätzlich gibt es – worauf die Stellungnahme hinweist – bei Menschen mit psychotischen Störungen Belege für eine von Neuroleptika unabhängige gestörte Glucosetoleranz (d.h. erhöhte Glucosewerte nüchtern und nach Glucosebelastung), die eventuell genetisch bedingt ist (Ryan et al. 2003; Spelmann et al. 2007 – gleiche Studie). Dies wurde allerdings bisher in einer anderen Studie nicht bestätigt (Arranz et al. 2004) und könnte - so die Autoren - auch eine Folge des Stresses in der akuten Psychose sein.
Doch gerade eine mögliche zusätzliche genetische Disposition verpflichtet zu besonderer Vorsicht. Auch bei komplexen Sachverhalten mit hohem Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko müssen die iatrogenen [5] Faktoren so gut wie möglich kontrolliert werden. Das 7-fach höhere 10-Jahres-Risiko für koronare Herzkrankheiten unter Diabetes ist exorbitant (Correll et al. 2006) und verpflichtet zu stringentem Handeln.

Betrifft: Enttäuschung über die Atypika

90% der psychiatrischen Medikamentenstudien sind industrieabhängig (Report House of Commons 2004), und 90% dieser Studien ermitteln das Präparat des Sponsors als überlegen (Heres et al. 2006). 94% aller US-amerikanischen und 80% aller britischen Medikamenten-Studien verwenden in den Kontrollgruppen (meist mit Haloperidol) Dosierungen oberhalb der oberen empfohlenen Richtwerte.
Auch industrieunabhängige Metaanalysen von industrieabhängigen Studien können diese systematischen Verzerrungen in Design und Datenanalyse nur begrenzt neutralisieren.
Keine größere industrieunabhängige Studie ermittelt Atypika in der Wirksamkeit den Vergleichssubstanzen signifikant überlegen. Studien mit anderen optimal dosierten konventionellen Neuroleptika statt Haloperidol sind selten. Einzig bei Clozapin ist insgesamt von besseren Wirkeffekten bei sonst teilremittierten Patienten auszugehen (Lewis et al. 2006). Der Unterschied liegt für alle anderen Neuroleptika zumeist nur im Nebenwirkungsspektrum, und das ist individuell unterschiedlich. Extrapyramidal-motorische Störungen sind unter Typika auch häufiger, weil (viel) zu hohe Dosierungen gewählt werden.
Wenn zum Beispiel in einer industrieunabhängigen Studie in der Haloperidol-Kontrollgruppe Anticholinergika (Akineton) prophylaktisch gegeben wurden, war kein Unterschied mehr zur Experimentalgruppe unter Olanzapin nachweisbar, d.h. gleiche Symptomreduktion bei gleicher Behandlungsdauer bzw. Abbruchrate (Rosenheck 2003). Die industrieunabhängige britische CUtLASS-Studie kommt zu dem gleichen Ergebnis (Jones el al. 2006). Eine Studie des „Kompetenznetzes Schizophrenie“ an Ersterkrankten mit Risperidon und Haloperidol (2-4 mg) kommt zu dem gleichen Ergebnis (Gaebel et al. 2007).
Auch die Patienten hatten in der CUtLASS-Studie keine eindeutige Präferenz für eine Substanzklasse.
Daher wird auch im deutschen Diskurs von etlichen Psychiatern die bessere Wirksamkeit der Atypika bezweifelt (z.B. Steinert 2008). Die in der Stellungnahme zitierte Cochrane-Metaanalyse zu Ersterkrankten (Rummel et al. 2003) spricht in der Zusammenfassung von unklarer, nicht beweiskräftiger bzw. ergebnisloser („inconclusive“) Datenlage.
Das ernüchternde Ergebnis mit einer „Anzahl der notwendigen Behandlungen“ (NNT [6]) von 1:12 muss ebenfalls individuell und gesundheitspolitisch kritisch bewertet werden. Denn weit effizientere psychosoziale Behandlungen werden seit Jahrzehnten nicht ausreichend implementiert. Familientherapie: zur Verringerung der Rehospitalisierungsrate über 18 Monate NNT = 4, zur Verringerung der Rückfallrate NNT = 8, Verbesserung der Compliance mit der Medikation NNT = 7 (Pharoah et al. 2006). Kognitive Verhaltenstherapie: verringerte Rehospitalisierung NNT = 4, symptomatische Besserung für ein Jahr NNT = 4 (Jones et al. 2004). Psychodynamische Einzeltherapie: Sie zeigt ebenfalls global eine NNT = 4 (Gottdiener/Haslam 2002), allerdings existieren zu ihr keine randomisierten kontrollierten Studien. Wie sähen wohl die Effekte bei kombinierter Familien- und Einzeltherapie aus?
Auch dieser Mangel an guter psychosozialer Versorgung und Kompetenz verstärkt die Tendenz zu schlechter Pharmakotherapie.
Hinzu kommt die zunehmende Off-Label-Anwendung von Neuroleptika, in den USA mittlerweile ca. 50% der Verordnungen (Rosenheck et al. 2008):
- Lebensverkürzung durch Behandlung demenzieller Menschen vor allem in Heimen mit Neuroleptika, Atypika wie Typika.
- In den USA werden vermutlich 2,5 Mio. Kinder (ab 18 Monaten) und Jugendliche mit Neuroleptika behandelt, ein Anstieg um das 5-Fache zwischen 1996 und 2002.

Betrifft: Therapeutische Konsequenzen

Dosishöhe
Da ist zunächst eine Fehlinterpretation zu klären. Ich vertrete nicht „Niedrigdosierung von konventionellen typischen Neuroleptika“, sondern Niedrigdosierung unter strenger
Kontrolle der Nebenwirkungen und selektiv neuroleptikafreie Behandlung in dafür geeigneten Settings. Nach dem derzeitigen Stand des Wissens ist meines Erachtens eine Substanzauswahl aus den Typika und Atypika gerechtfertigt, jedoch unter strenger und kontinuierlicher Kontrolle aller, vor allem auch der motorischen, kardialen und metabolischen Nebenwirkungen und entsprechender Umstellung bei Bedarf. Der Patient ist so weit wie irgendwie möglich an diesen Entscheidungen zu beteiligen.
Leider nimmt die Stellungnahme keinen Bezug auf die vorgeschlagenen Dosishöhen für Ersterkrankte und Folgebehandlungen. Stimmen die Autoren mit den Dosisempfehlungen von 2 +/- 1 mg Haloperidol-Äquivalenten für Ersterkrankte und 4 +/- 2 mg Haloperidol-Äquivalenten für Mehrfacherkrankte überein? Auch zur langsamen Aufdosierung in mehrwöchigen Zeitintervallen wird nicht Stellung genommen. Die Einschätzung, „die Medikation möglichst niedrig zu dosieren, um die unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu reduzieren, ist gängige klinische Praxis“, stimmt mit meinen Erfahrungen nicht überein. Für fast alle Atypika wurden nach der Erstzulassung die Obergrenzen der empfohlenen Dosierungen deutlich erhöht und zur Höherdosierung Werbekampagnen durchgeführt.
Die individuell erheblich variierende Dosis kommt vor, aber selten. Dosierungen unterliegen jedoch oft erheblicher Irrationalität oder unzureichender Evidenz, mit zum Teil schwerwiegenden Folgen für die Patienten.
Mir ist keine Studie bekannt, bei der die Dosishöhe der Neuroleptika – wenn sie erhoben wurde – nicht direkt, und dies auch schon in unteren Dosisbereichen, mit dem Ausmaß der potenziell tödlichen Nebenwirkungen wie plötzlichem Herztod, metabolischem Syndrom, Diabetes korrelierte.

Polypharmazie
In meiner Beobachtung ist Polypharmazie, oft auch die Kombination eines Typikums mit einem Atypikum, zu einer häufigen Praxis geworden.
Kombinationen werden mehr experimentell als „rational“, am wenigsten evidenzbasiert begonnen und im Verlauf zu wenig überprüft und korrigiert.
Polypharmazie erhöht Mortalität, direkt kardial oder indirekt metabolisch. Studien dazu habe ich bereits in der Stellungnahme zu J. Kebbel erwähnt.
Eine statistische Korrelation mit erhöhter Mortalität muss im klinischen Alltag als auszuschließendes oder zu kontrollierendes Risiko ernst genommen werden.
Aber wie konsequent werden die Kontrolluntersuchungen durchgeführt, und wie konsequent wird auf die Befunde reagiert? Im Versorgungsalltag finden sie oft nicht statt.
Todesfälle werden oft nicht systematisch auf einen möglichen Zusammenhang mit der Medikation hin untersucht, sodass sie keine korrigierende Erfahrung darstellen.
Auf diese Aspekte der Polypharmazie geht die Stellungnahme nicht ein.

Evidenz neuroleptikafreier Behandlung für eine Untergruppe
Psychosebegleitende Soteria-Behandlung wurde in einer quasiexperimentellen Studie mit konsekutiver Aufnahme gemäß verfügbarem Platz mit 79 ersterkrankten schizophren diagnostizierten Patienten (DSM-II) (Matthews et al. 1979, Mosher/Menn 1978) und einer zweiten Kohorte mit Randomisierung von 100 Patienten (Mosher et al. 1978) evaluiert. 43% der Patienten wurden über den gesamten Zweijahreszeitraum neuroleptikafrei behandelt. Die Behandlungseffekte waren signifikant geringfügig besser als in der Kontrollgruppe. Eine Re-Analyse (Konversion in DSM-IV-Diagnosen) liegt ebenfalls vor (Bola/Mosher 2003). Eine Replikation der selektiv neuroleptikafreien Behandlungsmöglichkeit erfolgte durch Ciompi mit einer quasiexperimentellen matched-pair Fall-Kontroll-Studie mit 44 Patienten mit sonst identischen Behandlungseffekten im Vergleich mit den Kontrollgruppen (Ciompi et al. 1993).
Auch der bedürfnisangepasste Behandlungsansatz (NAT [7]) wurde diesbezüglich in einer Multicenterstudie mit 3 experimentellen und 2 Kontrollgruppenregionen mit vollständigem Versorgungsauftrag und damit quasiexperimentell evaluiert (Lehtinen et al. 2000). Auch hier konnten ebenfalls 43% der 106 Ersterkrankten über 2 Jahre ohne Neuroleptika bei gleichartiger psychosozialer Behandlung gemäß NAT in den Kontrollgruppen mit signifikant geringfügig besserem Ergebnis behandelt werden. Eine weitere Studie (Seikkula et al. 2006) replizierte das Ergebnis als historische Kohortenstudie mit gleich guten Behandlungseffekten. In dieser 2. Kohorte mit 42 Patienten war es jedoch möglich, auch über 5 Jahre 60% der schizophreniform und schizophren diagnostizierten Menschen ohne Neuroleptika zu behandeln. Andere leichtere psychotische Störungen waren mit diesem Vorgehen in 50-100% der Fälle über 5 Jahre ohne Neuroleptika behandelbar.
Die in der Stellungnahme zitierte Studie von Khan et al. 2007 zu erhöhten Todesraten in den Placebogruppen von Medikamentenstudien, die von der amerikanische FDA registriert wurden, ist methodisch problematisch. Die unterschiedlichen Einzelstudien werden in der Datenaufbereitung den einzelnen getesteten Neuroleptika zugeordnet. Die Todesfälle der jedem Atypikum zugehörigen Placebogruppen werden ebenfalls angegeben. Dabei erstaunt, dass es in den Placebokontrollgruppen für Quetiapin, Risperidon und Aripiprazol mit insgesamt 118,9 Jahren Expositionsdauer keine Todesfälle gab, jedoch 2 in denen für Olanzapin bei 27,1 Expositionsjahren und 10 in denen für Ziprasidon mit 91,8 Jahren Dauer. Diese erhebliche Ungleichverteilung wirft den Verdacht eines systematischen Fehlers bzw. überlagernder Einflussfaktoren auf. Die Todesursachen in den Placebogruppen wurden nicht erfasst und sind deshalb nicht zu bewerten. Diese schiefe Verteilung der Todesfälle wird im Text des Artikels nicht benannt und kommentiert, sondern die insgesamt 12 Todesfälle werden dann mit Gesamtdaten aller Atypika und Typika verglichen.
Der Artikel selbst bewertet die Daten in der Zusammenfassung auch als nicht schlüssig bzw. beweiskräftig (not „conclusive“). Die verwendeten Daten seien ungenügend, vor allem aufgrund der geringen Expositionszeit, um potienzielle Unterschiede zu erkennen.
Die durchschnittliche Expositionszeit für ein Atypikum betrug 4,6 Monate, ein Zeitraum, der sicher nicht ausreicht, um erhöhte Mortalität unter Neuroleptika zu erfassen.

Betrifft: Heterogenität der Schizophrenie

Die Heterogenität der Schizophrenieherauszuarbeiten ist nun gerade ein zentrales Anliegen des Aufsatzes. Deshalb kann ich die Unterstellung, dies nicht genug getan zu haben, nicht verstehen. Eher trifft dieser Vorwurf doch Behandlungskonzepte nach dem pharmakologischen Prinzip „One size fits all“, das man der gängigen Schizophreniebehandlung ja weitgehend unterstellen muss.

Betrifft: Reduktionistische Schizophrenieforschung

Immerhin hat selbst Steven Sharfstein 2005 – damals als Vorsitzender der American Psychiatric Association (APA) [8] – von einer fehlgeleiteten Entwicklung zu einem “bio-bio-bio model” in der wissenschaftlichen Psychiatrie gesprochen.
Auch die großen Unterschiede in den Budgets biologischer und psychosozialer Forschung sprechen für erhebliche Unausgewogenheit.

Betrifft: Einflussnahme der Pharmaindustrie

Ist der Ideologievorwurf wirklich berechtigt?
1991 wurden noch 80% der industriegesponserten Studien durch relativ unabhängige Forscher an Universitäten durchgeführt. 2002 hat die Pharmaindustrie 80% dieser Studien selbst durchgeführt (Abramson 2004). Insgesamt sind – wie bereitserwähnt - 90% der Medikamentenstudien industrieabhängig.
Die Möglichkeiten, Forschungsdesigns, -analysen und -berichte in entscheidender Weise zu beeinflussen, sind bekannt:
In Verträgen mit Wissenschaftlern können die Firmen darauf bestehen, wie die Forschung durchgeführt und darüber berichtet wird und welche Resultate veröffentlicht werden.
Das Nichtveröffentlichen von Daten geschieht systematisch (Lexchin et al. 2003). Gemäß eines Reviews (Chan et al. 2004) werden insgesamt 50% der Daten zur Wirksamkeit und 65% zu schädigenden Effekten in jeder Studie unvollständig publiziert. 85% der Teilnehmer an der Umfrage verneinten die Existenz unberichteter Ergebnisse entgegen einer klaren Evidenz für das Gegenteil.
2001 erklären die Herausgeber von 12 führenden medizinischen Fachzeitschriften (nicht nur Psychiatrie), dass die hauptsächliche Verwendung klinischer Studien zu Zwecken des Marketing diese Studien selbst zur Farce macht, dieses wichtige Forschungsmittel missbraucht und einen Betrug an Patienten darstellt, die altruistisch an diesen Studien teilnehmen (Davidoff et al. 2001).
Auch gezielte personenbezogene Einflussnahme ist üblich. 10% der Marketingkosten, die üblicherweise 40% der Gesamtbudgets ausmachen, werden von der pharmazeutischen Industrie gezielt in Meinungsbildner und Meinungsmacher zum Beispiel auch der Psychiatrie investiert (Schönhöfer 2006). Im Jahre 2000 betrugen die Ausgaben für Marketing 15,7 Mrd. US-Dollar (Moncrieff 2008).
Eine Untersuchungskommission des US-amerikanischen Senators Grassley hat kürzlich ermittelt, das im Jahre 2006 das Budget der APA zu einem Drittel aus Zuwendungen der Pharmaindustrie in Höhe von 20 Mio. US-Dollar bestand (NYT, 12. Juli 2008). Über die Situation in Deutschland ist mir nichts bekannt.
Die Kontakte zwischen den Unternehmen und Forschern sind inzwischen so beherrschend, dass das hochrenommierte „New England Journal of Medicine“ auf seine Forderung verzichten musste, dass Autoren, die klinische Studien beurteilen, keine finanziellen Verbindungen zu den Firmen aufweisen, deren Medikamente bewertet wurden (Drazen/Curfman 2002). Die Zeitschrift fand einfach nicht mehr genug unabhängige Experten. Der neue Standard ist nunmehr, dass Verfasser solcher Review-Artikel nicht mehr als 10000 US-Dollar von den Firmen erhalten dürfen, deren Arbeit sie beurteilen. Ist das eine akzeptable Regelung?
Eine kanadische Studie ermittelt (Choudhry et al. 2002):
- 87% der Autoren von Leitlinien geben Verbindungen zur Pharmaindustrie an.
- Nur 7% glaubten, diese Beziehungen hätten ihre Empfehlungen beeinflusst.
Methoden der Einflussnahme für die breite Ärzteschaft bis hin zu Fortbildungsreisen und Kongressteilnahmen sind bekannt. Auch hier scheint eine Dosis-Effekt-Beziehung vorzuliegen (Wazana et al. 2000).
Die Kostenschwelle von Kongressen ist mittlerweile so hoch, dass sich ein normal verdienender Arzt dies aus eigener Tasche oft nicht leisten kann. Ist das beabsichtigt? Ausschluss vom wissenschaftlichen Diskurs oder Abhängigkeit vom Sponsor lautet das persönliche Dilemma. Ich erachte das als unerträglich.
Es gibt kein Forschungsergebnis der Werbepsychologie, das dazu berechtigt, auch nur geringe Zuwendungen für unwirksam zu halten.
Ein Gutachten des „Sachverständigenrats zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen“ stellt 2005 fest: „Ärzte sind sich zwar der werbenden, verzerrenden Darstellung der produktbezogenen Informationen bewusst. Sie leugnen jedoch – trotz gegenteiliger empirischer Befunde – häufig, dass diese ihr Verhalten beeinflussen. Sie glauben vielfach an ihre persönliche Immunität gegenüber den Marketingmaßnahmen der Industrie. Allerdings korreliert die Zahl entgegengenommener Werbegeschenke empirisch positiv mit der Wahrscheinlichkeit
einer solchen Einstellung (Hodges, B. 1995).“
Diese vielfältigen Irreführungen aus Marketinginteressen erzeugen eine Situation, in der weder klinisch noch gesundheitspolitisch verlässliche Entscheidungen getroffen werden können. Die gegenwärtige biologisch-psychiatrische Forschung wird demnach den an sie zu stellenden Anforderungen nicht gerecht, ohne dies bisher relevant selbstkritisch zur Kenntnis zu nehmen.

Konsequenzen

Für eine neuroleptikaspezifische Mortalität gibt es genügend Belege. Ihr Anteil an der Frühsterblichkeit von Menschen mit schweren psychischen Störungen ist gegenwärtig nicht eindeutig quantifizierbar. Das ist auch nicht erforderlich, um therapeutische Konsequenzen zu ziehen. Ich bewerte die Datenlage so, dass jetzt Handlungsbedarf besteht – insbesondere unter dem ärztlichen Motiv des „Vor allem schade nicht!“. Dass weitere Forschung erfolgen muss, ist davon unabhängig.
Deshalb bedaure ich, dass in der Stellungnahme trotz Anerkenntnis der Problematik keine eigenen Lösungsvorschläge formuliert werden. Die Autoren scheinen der Auffassung zu sein, dass die Behandlungswirklichkeit in Deutschland der Problematik auch aus ethisch-ärztlicher Sicht in ausreichender Weise gerecht wird.
Ich denke, es bedarf weiteren Diskurses. Deshalb habe ich hier weitere Befunde und Einschätzungen zusammengetragen.

Dr. Volkmar Aderhold ist Facharzt für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychotherapeutische Medizin und Mitarbeiter am Institut für Sozialpsychiatrie der Universität Greifswald.
E-Mail: v.aderhold(at)gmx(dot)de  oder volkmar.aderhold(at)uni-greifswald(dot)de

Hinweis:
Bei vorstehendem Artikel handelt es sich um eine Kurzfassung. Die Langfassung mit umfangreichem Literaturanhang ist im Internet zu finden unter www.psychiatrie.de/dgsp


[1] Nachdruck mit freundlicher Genehmigung des Autors und der Zeitschrift „soziale psychiatrie“, Ausgabe 4, Oktober 2008
[2] FDA = Food and Drug Administration; US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde.
[3] Vgl. V. Aderhold: Mortalität durch Neuroleptika. In: „Soziale Psychiatrie“ 4/2007, S. 5 ff.
[4] Blockierung der Dopamin2-Rezeptoren.
[5] Durch ärztliche Einwirkung verursacht.
[6] NNT = number needed to treat.
[7] NAT = need-adapted treatment
[8] Berufsverband amerikanischer Psychiater


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